Phim Kẻ Trộm Mặt Trăng 4 tiếp tục câu chuyện về Gru, người phải đối mặt với kẻ thù mới là Maxime Le Mal và Valentina, những kẻ đang lên kế hoạch trả thù anh. Kế hoạch của họ khiến gia đình Gru phải lẩn trốn và tìm nơi an toàn để bảo vệ mình.
Bên cạnh cuộc chiến chống lại kẻ thù, Gru còn phải đối mặt với một thử thách nội tâm quan trọng hơn là thiết lập mối quan hệ với Gru Jr., thành viên mới nhất trong gia đình anh.