Phim Gã Mục Sư Tội Lỗi (Phần 2) xoay quanh Jesse Custer, một mục sư đầy sức mạnh và sự phức tạp do sự sở hữu của Genesis - một thực thể siêu nhiên mạnh mẽ được tạo ra từ sự kết hợp giữa một thiên thần và một con quỷ. Jesse, cùng với đồng đội là Cassidy - một ma cà rồng hóm hỉnh và bí ẩn, cùng với Tulip O'Hare - người yêu cũ của anh, hợp tác với nhau trong cuộc hành trình đi tìm Chúa.
Trên con đường này, Jesse không chỉ đối mặt với các thế lực siêu nhiên và những kẻ thù nguy hiểm mà còn phải đối diện với những câu hỏi lớn về sự tồn tại và mục đích của mình. Sức mạnh của Genesis cho phép Jesse có khả năng điều khiển bằng lời nói, làm cho mọi người phải tuân theo ý muốn của anh mà không thể chống lại.