Phim Gã Mục Sư Tội Lỗi kể về mục sư Jesse Custer bất ngờ trở thành chủ nhân của Genesis sau một vụ tai nạn kỳ lạ. Genesis là kết quả của một thí nghiệm vô cùng nguy hiểm, kết hợp giữa một thiên thần và một con quỷ, mà không có ý chí riêng biệt.
Genesis cung cấp cho Jesse khả năng điều khiển bất kỳ ai nghe lệnh của mình, phong ấn họ vào hành động mà anh muốn. Tuy nhiên, sức mạnh của Genesis cũng dẫn đến những hệ quả không ngờ, khi Jesse phải đối mặt với những kẻ muốn sử dụng sức mạnh này cho mục đích xấu, hoặc thậm chí là những thực thể siêu nhiên khác trong thế giới này.